t细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞。肿瘤微环境中存在“肿瘤浸润t细胞”亚群,能够对肿瘤抗原产生反应,肩负着清除肿瘤细胞的重任,也是摧毁癌细胞的“主力军”。然而,随着肿瘤发展,这些英勇的“战士”常常陷入功能失调状态,“战斗力”大幅下降,被科学家称为“t细胞耗竭”。
越来越多的证据表明,不同癌症的肿瘤微环境对t细胞的组成和状态发挥着重要作用。作为一种创新工具,单细胞转录组测序(scrna-seq)技术已在多种癌症中广泛应用,以精准解码肿瘤微环境的复杂网络。但迄今为止,仍然缺少对不同类型癌症t细胞在单细胞水平进行的系统比较分析。
为更好了解肿瘤浸润t细胞的全貌,在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下,北京大学生命科学学院教授、中国科学院院士张泽民课题组利用单细胞组学技术,揭示了癌症间的共性和特殊性。
科研人员在这项研究中获得了多个癌症的t细胞数据,包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌,并广泛收集领域内已发表的类似数据。他们创新生物信息方法,有效整合不同实验平台和实验室来源的数据,构建了单细胞水平的“泛癌症t细胞图谱”。图谱涵盖了来自21种癌症类型的316个个体样本的高质量t细胞数据。科研人员共鉴定出17个cd8 t细胞类群和24个cd4 t细胞类群。
基于该图谱,研究人员分析了耗竭t细胞的异质性,并解析了肿瘤患者cd8 t细胞耗竭的不同途径,及其在癌症间的差异。在大多数肿瘤内,耗竭t细胞由效应记忆t细胞和组织驻留记忆t细胞分化而来。研究人员还系统揭示了cd8 t细胞耗竭的转录调控机制。肿瘤微环境可显著重塑t细胞状态。分析表明,肿瘤微环境中的干扰素和tgfβ等信号对耗竭t细胞的表型具有重要作用。此外,科研人员还探究了多种因素与肿瘤浸润t细胞组成的复杂关系,证实肿瘤的突变负荷总量以及具体的基因突变都能够影响肿瘤浸润t细胞。
基于这些基础科学的新认知,科研人员创造性地提出一种基于肿瘤浸润t细胞组成特征的免疫分型策略,旨在对癌症患者的免疫状态进行精细评估。数据显示,不同免疫分型与患者生存、免疫治疗响应等临床特征显著相关。
上述研究成果在《科学》发表。科研人员期待,单细胞水平的泛癌症t细胞研究能在多方面加深人们对肿瘤浸润t细胞的认识,并促进创建新的癌症免疫疗法。
“泛癌症t细胞图谱”涵盖来自21种癌症类型的316个个体的高质量t细胞数据(受访者供图)
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