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科学家解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机理 |
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6月18日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、赵丽华团队，利用冷冻电子显微镜技术，首次解析了天然多肽激动剂cst17和临床抗肿瘤药物奥曲肽分别激活sstr5并结合下游gi蛋白的三维复合物结构，为针对sstr5开发新型高选择性，低副作用的药物治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等相关疾病提供结构基础。相关研究发表于《美国科学院院刊》。
生长抑素（sst）是sstrs的天然配体，能够抑制多种激素分泌。皮质抑素（cst）是一种与所有sstrs亚型亲和力很高的神经肽，与sst具有高度的结构同源性，在人体内发挥类似于sst的内分泌活性，还具有抗炎症和抑制血管内皮细胞增殖作用。其中，cst17与sst14类似，均能激活sstr5，但其详细的激活机制仍未知。sstr5作为重要的药物靶点，阐明其与配体识别和激活的分子机制，对指导设计新型高选择性sstr5激动剂具有重要意义。
研究团队发现，cst17和奥曲肽的结合会引起sstr5中由tm3和tm6组成的“疏水锁”重排，并导致tm6向外运动，从而使gαi蛋白与受体结合并启动下游信号传导。结构和功能分析显示，sstr5细胞外环坏区ecl2和ecl3对cst17和奥曲肽具有不同的识别模式，解释了它们作为激动剂的选择性差异，阐明了sstr5的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础。
激动剂介导的sstrs的g蛋白信号传导通路示意图及电镜结构。图片来源于《美国科学院院刊》。
相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2321710121
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