4月26日,中国科学院上海药物研究所研究员余学奎、罗成团队合作,利用冷冻电镜技术分别解析了hect型泛素连接酶家族e6ap蛋白、人乳头瘤病毒(hpv)的癌蛋白e6结合e6ap不同构象复合物的结构,并结合分子动力学模拟分析和生化实验,系统揭示了e6ap活性动态调控的分子机制。相关研究发表于《自然—通讯》。
e6会劫持e6ap的泛素连接酶活性,导致肿瘤抑制因子p53的异常泛素化与降解,其结果与多种hpv阳性癌症的发生发展有关。此外,e6ap活性的缺失/减弱和增强分别与天使综合征、自闭症谱系障碍有关。
研究团队利用冷冻电镜技术,解析了e6ap/e6二元复合物的高分辨率结构,发现了复合物新颖的组装模式,并成功捕获五种不同状态的空间构象,提示复合物结构代表了泛素转移的构象连续体。功能实验进一步揭示了e6ap实现底物泛素化的结构基础,在此基础上解析了e6ap全长单体的冷冻电镜结构。
基于此,研究团队首次提出e6对e6ap酶活性的动态调节机制,并发现一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的e6ap突变位于该延伸的α1-helix区域,提示出这些突变可能影响α1-helix的稳定性,进而导致e6ap功能障碍。
图片来源于《自然—通讯》
相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-024-47586-w
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